中外隊列研究發現雌二醇和性激素結合蛋白與2型糖尿病風險有關

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性激素主要包括雌激素和雄激素。雌激素是女性體內主要的性激素,主要有雌酮(estrone,E1),雌二醇(estradiol,E2)和雌三醇(estriol,E3)。雄激素是男性體內主要的性激素,包括睪酮(testosterone,T),雄烯二酮(androstenedione,AD)和雙氫睪酮(dihydrotestosterone,DHT)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)及硫化脫氫表雄酮(DHEA-S)等。這些激素的紊亂除了影響生育外,還會引起包括代謝病、癌癥在內的多種疾病。

 

圖1. 性激素結合球蛋白(SHBG)與性激素分子(來源:視覺中國 www.vcg.com

 

性激素結合球蛋白(SHBG)是肝臟產生的糖蛋白,可特異性結合并轉運性激素,調控血液中具有生物活性的性激素的濃度,影響其生物利用度。近年來的研究發現,性激素及SHBG與以胰島素抵抗為特征的疾病(如代謝綜合征、多囊卵巢綜合癥及糖尿病)密切相關[1, 2]。

盡管現有的研究已表明SHBG及一些性激素與2型糖尿病(T2DM)具有一定的相關性,但是很少有大樣本量的前瞻性研究表明SHBG及特定性激素在不同亞群體,如不同種族、不同性別以及絕經與否的女性群體中與T2DM風險的相關性。近兩年,糖尿病領域權威雜志DiabetesJournal of Diabetes發表的研究文章分別對荷蘭及中國人群中性激素和SHBG與T2DM的患病風險進行了評估。

荷蘭人群的研究主要研究對象是的絕經后女性,研究人員通過對參加研究的3117例絕經后婦女數據進行分析[3]。在平均11.1年的隨訪中,確定了384例新增T2DM患者。研究發現總睪酮水平(TT)或生物活性睪酮(BT,由T/SHBG的得到的FAI值間接表示)與T2DM之間無相關性。SHBG與T2DM風險呈負相關,總雌二醇(TE)與T2DM風險呈正相關(圖2)。并且,SHBG與T2DM之間的相關性沒有因絕經狀態而變化,而雌二醇與2型糖尿病之間的相關性只有在絕經后婦女的基礎上才存在。

圖2. 絕經婦女中SHBG及不同性激素與2型糖尿病的相關性分析

此外,研究人員還進行了一項系統回顧,對評估性激素和SHBG與女性T2DM之間相關性的研究進行了薈萃分析。同樣,在13項以人群為基礎的前瞻性研究中對超過1912例T2DM病例進行分析后,進一步證實低水平的SHBG和高水平的TE與2型糖尿病風險增加相關。

對中國人群的研究也得到了相同的結論。經過5年的追蹤,在3510名非糖尿病個體組成的前瞻性病例-對照研究中,145名男性和87名女性為新增T2DM病例。研究發現,經過多變量調整后,對于男性來說,T2DM發病率在低水平的SHBG群體比高水平SHBG群體多4倍,而高水平雌二醇人群與低水平的雌二醇人群相比其T2DM風險也多4倍。綜合來看,擁有低水平SHBG和高水平雌二醇的男性的T2DM風險是高水平SHBG低水平雌二醇男性的20倍(OR=20.23, 95% CI=4.62–51.33)(圖3)。在女性群體中,只有SHBG的減少會增加T2DM的風險,而雌二醇以及其他性激素(睪酮、DHEA-S)與T2DM風險沒有顯著的相關性[4]?。

 

圖3. SHBG與雌二醇綜合評判T2DM的風險

綜上所述,雌二醇(Estradiol)是絕經后女性及男性2型糖尿病發生的獨立危險因素。性激素結合球蛋白(SHBG)在男性及女性中均與2型糖尿病顯著相關。低水平的SHBG和高水平的Estradiol增加T2DM的患病風險,有可能成為臨床評估T2DM風險及治療效果的輔助因子。

參考文獻:

[1] Ding EL, Song Y, Manson JE, Hunter DJ, Lee CC, Rifai N, et al. Sex Hormone–Binding Globulin and Risk of Type 2 Diabetes in Women and Men. The New England journal of medicine. 2009;361:1152-63.

[2] Fabrice B, Fritz-Line VC, Alain G, Séverine D, Catherine M, Alioune C, et al. Role of sex steroids, intrahepatic fat and liver enzymes in the association between SHBG and metabolic features. Clinical endocrinology. 2013;79:517-22.

[3] Muka T, Nano J, Jaspers L, Meun C, Bramer WM, Hofman A, et al. Associations of Steroid Sex Hormones and Sex Hormone-Binding Globulin With the Risk of Type 2 Diabetes in Women: A Population-Based Cohort Study and Meta-analysis. Diabetes. 2017;66:577.

[4] Hu J, Zhang A, Yang S, Wang Y, Goswami R, Zhou H, et al. Combined effects of sex hormone‐binding globulin and sex hormones on risk of incident type 2 diabetes. Journal of Diabetes. 2016;8:508-15.