脂質組學,讓我們更清晰地認識糖尿病

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糖尿病的復雜,遠超我們的想象。千百年來人類看到的糖尿病發生過程中葡萄糖的變化,只是冰山一角,僅僅是疾病發生后的結果。如何更清晰地認識糖尿病,又如何進行早期預警,是現代社會最為關注的問題。糖尿病初期,尤其是II型糖尿病(T2DM)初期一般沒有癥狀,容易被人忽視,很多患者在高血糖損害器官多年之后(平均3-7年)甚至出現了并發癥時才被確診,并且T2DM常規的臨床檢測指標(空腹血糖、餐后2h血糖及糖化血紅蛋白等)無法對糖尿病發生前的狀態進行指示。如果能及早發現并通過飲食調整和鍛煉,大部分人可避免發展為糖尿病患者。因此,如何早期預警糖尿病及評估其并發癥的發展已成為臨床研究領域的重點。

上一篇文章我們詳細介紹了支鏈氨基酸(BCAAs)與T2DM的關系以及BCAAs有潛力作為早期預警與診斷T2DM的可靠標志物(?原文鏈接?)。這次我們將詳細闡述脂質(Lipids)這一大類與T2DM密切相關的分子在指示T2DM發生發展中的研究現狀。

糖尿病是以持續高血糖為基本生化特征的一種慢性全身疾病。大量臨床數據表明,糖尿病常伴隨出現高血脂等癥狀。長期以來,糖代謝紊亂一直被認為是糖尿病的首要病理變化,而脂代謝異常為繼發改變,居次要地位。然而近年來,很多研究發現脂代謝異常在T2DM發病中的重要性。Mcgarry根據研究結果,指出脂代謝異常為T2DM的原發事件,并提出了糖尿病是“糖脂病”的新概念[1]。

脂質是生物體的能量提供者, 也是細胞的重要組成成分,參與了大量的生命活動, 具有非常重要的生理功能。脂質分子同時與其它化合物的相互作用, 構成了復雜的代謝過程,對生物體疾病的發生、發展產生重要影響。現有研究表明,脂質含量及代謝異常可引發諸多人類疾病,包括代謝性疾病(糖尿病、脂肪肝、肥胖癥等),心血管疾病(動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病等),多種癌癥(子宮內膜癌、甲狀腺癌、前列腺癌、肝癌等)以及神經退行性疾病(阿爾茲海默癥、帕金森癥等),尤其以代謝性慢性疾病的相關研究居多。T2DM由于胰島素抵抗而導致糖代謝紊亂,進而脂含量與脂代謝異常,是嚴重危害人體的內分泌代謝疾病。血液脂質含量的檢測(膽固醇、甘油酯、脂肪酸等)是其臨床上較為常用的生理生化檢測,可以一定程度上反映出慢性代謝疾病的相關特征。但是目前臨床對于脂質的檢測,多是對一類脂質的總含量進行檢測,準確性相對不夠,并且不能針對某一類脂質中的特定脂分子進行檢測。

脂質組學(Lipidomics)是對生物體內組織、細胞或體液中的所有脂質種類、含量以及與其相互作用的分子進行全面系統的分析、鑒定,了解脂質的結構和功能,進而揭示脂質代謝與細胞、器官乃至機體的生理、病理過程之間的關系的一門學科,屬于代謝組學的一部分[2]。通過比較不同生理、病理狀態下脂代謝網絡的變化,脂質組學能夠從整體上大規模地認識脂質在生命過程中起到的作用,并可能發現新的疾病標志物,為我們理解多種生理、病理過程及其機制提供新的思路與視角。利用基于高分辨質譜的超高效液相色譜-質譜法(UPLC-MS)或基于源內分離直接進樣的鳥槍質譜法(shotgun-MS),通過精確檢測物質的質量與電荷比(m/z)及特征碎片分子,可以對不同脂質分子進行定性及定量分析,進而輔助糖尿病等脂代謝異常相關疾病的早期預測、診斷標志物的篩選。目前,已知脂肪酸類(FA),甘油脂類-包括甘油單酯(MAG)、甘油二酯(DAG)、甘油三酯(TAG),甘油磷脂類-包括磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷酯酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酸(PA)等,以及相應的溶血磷脂類(LysoPC、LysoPE、LysoPS、LysoPI、LysoPG、LysoPA),鞘脂類-主要包括神經酰胺(Cer)、鞘磷脂(SM)、鞘糖脂(LacCer、GluCer、GM3等)及固醇脂類的含量變化及其代謝通路是多種疾病中的研究重點。

The emerging field of lipidomics《Nat Rev Drug Discov》

脂肪酸

血清游離脂肪酸(FFA)與許多疾病密切相關。早期研究發現大量FFA具有脂毒性,糖尿病患者總脂肪酸顯著升高,而單個特定的脂肪酸與T2DM的研究鮮有報道。在一個橫斷面研究中,對體重正常的健康者、健康肥胖者、肥胖伴T2DM患者,研究人員采用超高效液相飛行時間質譜儀(UPLC QTof-MS)檢測了血清樣本中的40余種游離脂肪酸,并全面分析了其與不同人群代謝狀態的關系。研究發現,體重正常的健康者與健康肥胖者血清游離脂肪酸普非常相似,但肥胖伴T2DM患者血清FFA明顯升高,尤其是一些不飽和脂肪酸,如DGLA(C20:3n6)升高更為明顯,并且與糖尿病的臨床指標有極高的相關性[3]。而對健康肥胖者的10年隨訪中發現,那些未來發生糖尿病的肥胖者,血清中不飽和脂肪酸就的變化遠遠早于血糖、胰島素等臨床指標的變化,并且3個FFA的比值(SA/PA, OA/PA, AA/DGLA)可預測T2DM的風險[4]。另一研究對接受胃旁路代謝手術治療的肥胖合并T2DM患者檢測FFA,發現不飽和脂肪酸在術后明顯下降,且術前這些不飽和脂肪酸水平的高低可以預測術后2年內糖尿病的復發情況[5]。

甘油三酯

眾所周知,甘油三酯和膽固醇總量在T2DM中顯著上升。然而,單個脂分子的具體變化更有可能特異地對T2DM進行預測診斷。在一項前瞻性研究中發現,總碳數與雙鍵數高的TAG在T2DM患者血漿中升高,而總碳數與雙鍵數低的TAG在T2DM患者血漿中減少[6]。不同于TAG的以能量貯存為主要功能,MAG與DAG可能作為信號傳導中的重要分子而行使功能,尤其是DAG會影響胰島素抵抗相關的通路,DAG總量以及DAG(18:0/20:4),DAG(14:1/16:0)在T2DM患者的血漿中增加[7, 8]。

磷脂

磷脂是生物膜的重要組成成分,很多磷脂分子還在信號轉導、細胞增殖凋亡、免疫與炎癥等重要生理功能中起作用。磷脂分為甘油磷脂和鞘磷脂,共同構成了整個生命體脂質組的大部分脂分子。甘油磷脂主要由極性頭部與非極性的脂肪酸側鏈組成,而極性頭部的多樣性及脂肪酸不同碳原子個數、不飽和雙鍵數共同決定了特定的磷脂分子。在現有的利用代謝組學與脂質組學尋找T2DM標志物的相關研究中,PC,PE,PI,PG的特定脂分子含量在T2DM中顯著變化[7-13],其中以PC的變化報道最多(見表格所示)。

OIR, Obese insulin resistant; OIS, Obese insulin sensitive; NGT, Normal glucose tolerant

溶血磷脂

溶血磷脂(LPL)具有多種生物學活性,是由甘油磷脂或鞘磷脂水解去掉一個脂肪酸側鏈而生成的。其中,溶血磷脂酰膽堿(LysoPC)與溶血磷脂酰乙醇胺(LysoPE)豐度較高并擁有重要生理功能與活性。已有多項研究表明在肥胖人群及T2DM患者中,血液LysoPC總含量及多個LysoPC分子含量減少[14]。并且靶向或非靶向的代謝組學及脂質組學研究也顯示LysoPC分子中的LysoPC(18:0),LysoPC(18:2),LysoPC(20:4),LysoPC(O-22:1)等可以對健康者與T2DM患者進行區分,進而實現其早期風險預測[7, 10, 15]。

鞘脂

鞘脂是真核細胞膜的主要組成成分,在調節脂質雙分子層膜的流動性中起十分重要的作用,并且是細胞信號轉導過程中扮演著重要角色的效應分子。鞘脂主要存在于神經系統,包括鞘氨醇、神經酰胺(Cer)、鞘磷脂(SM)和鞘糖脂(GSP)等,其共同結構是鞘氨基醇骨架及一個長鏈脂肪酸側鏈。神經酰胺作為細胞內信號轉導第二信使,在胰島素抵抗中發揮重要作用,糖脂代謝紊亂可通過影響Cer的代謝導致組織細胞的功能異常。多項研究顯示在T2DM中,Cer總量及特定的Cer分子含量上升[7, 8, 11, 15]。鞘糖脂中葡萄糖基神經酰胺(GlcCer)、乳糖基神經酰胺(LacCer)及神經節苷脂類在T2DM患者血漿中都有變化[7, 11, 16]。其中,Cer、SM、LacCer的總量及長鏈GM3(脂肪酰側鏈碳數≥18)都在T2DM患者中顯著增加,而GlcCer和GM3 18:1/16:0顯著下降。

由此可見,脂質組學通過具體的基于高分辨質譜方法,考察糖尿病發生前后不同脂質的含量變化,有助于早期的糖尿病診斷及病程監測,在當今開展臨床檢驗十分必要。未來我們通過臨床靶標驗證脂質標志物,有望建立更為精準的糖尿病診斷和預警系統。

參考文獻

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